Lewis & Clark is een bordspel waarin elke speler een expeditie beheert met als doel de oversteek van het Noord-Amerikaanse continent te maken. Hun doel is om als eerste de Stille Oceaan te bereiken. Iedere speler heeft zijn eigen Ontdekkingskorps dat zal worden aangevuld met de inheemse Amerikanen en de bonthandelaren die ze tijdens hun reis ontmoeten. Ze moeten hun personages en de middelen die ze onderweg vinden slim beheren. Maar pas op, soms is zuinigheid beter dan overvloed.

Lewis & Clark maakt gebruik van kaarten met meerdere functies. Om geactiveerd te worden, moet één kaart worden gecombineerd met een andere kaart, die dan tijdelijk niet beschikbaar is. Hierdoor staan spelers constant voor een dilemma: een kaart spelen of opofferen. Tijdens het spel verwerven spelers karakterkaarten die hun hand vergroten, een bemanning opbouwen die hen meer opties geeft, maar deze moet geoptimaliseerd worden omdat ze hun kaarten langzamer zullen recyclen. Dit nieuwe "handopbouw"-mechanisme past goed bij de historische context.

Aangezien het doel van het spel is om als eerste de kust van de Stille Oceaan te bereiken, zijn de timing en het gebruik van de posities van de andere spelers cruciaal.