Prototype 2 is een open-wereld actiegame waarin je de rol aanneemt van James Heller, een soldaat met ongelooflijke shape-shifting krachten. Na een virale uitbraak die New York City in chaos heeft achtergelaten, gaat Heller op zoek naar de man die zijn familie vernietigde.

Je gebruikt je krachten om vijanden te verslaan, door de stad te rennen, muren te beklimmen en jezelf te transformeren in wapens of voertuigen. De gameplay is snel en gewelddadig, met een focus op chaos, vrijheid en spectaculaire gevechten in een uitgestrekte stad.