Metroid Prime Hunters is een first-person actie-avontuur waarin je als Samus verschillende planeten en installaties onderzoekt op zoek naar een mysterieuze krachtbron. Je gebruikt scans, upgrades en verschillende wapens om vijanden te verslaan en puzzels op te lossen.

Daarnaast bevat het spel een uitgebreide multiplayer-modus waarin je het opneemt tegen andere bounty hunters. Het combineert schieten, verkennen en arena-gevechten in een stijl die is aangepast aan de bediening van de Nintendo DS.